Сведения о Феофане Греке сохранились в письме его современника, древнерусского писателя Епифания Премудрого, к игумену Кириллу.

Наиболее вероятной датой рождения Феофана Грека считаются 30-е гг. XIV столетия. На Русь он приезжает в возрасте 35-40 лет. К этому времени Феофаном было расписано уже несколько десятков каменных церквей в Константинополе, Халкидоне и Галате. Из Византии мастер перебрался в Кафу (Феодосия), а оттуда – в Новгород Великий.

Первая работа, выполненная Феофаном Греком на Руси в 1378 г., – фрески одного из замечательных храмов Новгорода Великого – церкви Спаса Преображения на Ильине улице Церковь Спаса Преображения на Ильине улице в Новгороде. Фрески сохранились частично. В куполе изображен Пантократор (Христос-судия), окруженный четырьмя серафимами Фреска «Христос Пантократор». Феофан Грек. Кон. XIV в.. В простенках — фигуры праотцев: Адама Фреска «Адам». Феофан Грек. Кон. XIV в., Авеля, Ноя, Мельхиседека Фреска «Мельхиседек». Феофан Грек. Кон XIV в., Еноха, пророка Илии и Иоанна Предтечи, а в небольшом приделе, посвященном Святой Троице (маленьком помещении на хорах, предназначенном для индивидуальной молитвы), сравнительно хорошо сохранились росписи храма: Троица Икона «Троица». Феофан Грек. Кон. XIV в., столпники и пустынники  Фреска «Алимпий Столпник». Феофан Грек. Кон. XIV в.. Можно сказать, что образы столпников и пустынников Троицкого придела представляют собой как бы различные ступени обожения, различные ступени той лествицы, о которой писал св. Иоанн Лествичник, игумен Синайского монастыря. И на  высшей ступени Феофан изображает св. Макария Египетского, подвижника IV века, стоявшего у истоков монашества, с именем которого связывают и начало исихастской традиции.

Каждому из святых Феофан Грек дает глубоко индивидуальную, сложную психологическую характеристику. Манера письма – резкая, стремительная, темпераментная. Цветовая гамма, как правило, лаконична, сдержанна, но цвет — насыщенный, весомый, а ломкие острые линии, сложный ритм композиционного построения еще более усиливают общую экспрессивность образов, в которых заложен глубокий философский смысл. Живопись Феофана – это своеобразная и весьма яркая проповедь исихастского пути, призыв следовать ему. «Он же, казалось, руками пишет роспись, а сам беспрестанно ходит, беседует с приходящими и умом обдумывает высокое и мудрое, чувственными же очами разумными разумную видит доброту", – пишет Епифаний Премудрый.

В 1392 г. Феофан Грек работает уже в Москве. С 1395 по 1405 год мастер расписал три кремлевских храма: церковь Рождества Богородицы (1395), Архангельский (1399) и Благовещенский (1405) соборы, а кроме того, выполнил некоторые светские заказы: фрески терема великого князя Василия Дмитриевича и дворца князя Владимира Андреевича Храброго (двоюродного брата Дмитрия Донского). Из всех этих работ сохранился лишь иконостас Благовещенского собора в Кремле, который создавался в содружестве с Андреем Рублевым и Прохором с Городца. Феофану приписывают большинство икон деисусного ряда: "Спас", "Богоматерь", "Иоанн Предтеча" Икона «Иоанн Предтеча». Феофан Грек. Нач. XV в., "Архангел Гавриил", "Апостол Павел", "Иоанн Златоуст", "Василий Великий".

В центре изображен грозный Судия – Спас Икона «Спас в Cилах». Феофан Грек. Нач. XV в., восседающий на троне; с обеих сторон к Нему подходят святые, которые молят Христа за грешное человечество. Остроэкспрессивная манера, характерная для новгородских росписей Феофана Грека, в иконах Благовещенского собора уступила место более сдержанной трактовке образов, насыщенных огромной внутренней одухотворённостью. Больше тепла в образе Богоматери Феофан Грек. Богоматерь. Икона из Деисусного чина иконостаса Благовещенского собора Московского Кремля, мягкости – в архангеле Гаврииле Икона «Архангел Гавриил». Феофан Грек. Нач. XV в., спокойствия – в мудром апостоле Павле Икона «Апостол Павел». Феофан Грек. Нач. XV в..

Кисти Феофана приписывают также иконы «Богоматерь Донская» Икона Божией Матери Донская. Кон. XIV в.  и «Преображение» Икона «Преображение Господне». Ок. 1403 г., по приемам изображения близко стоящие к византийским традициям феофановского искусства.

Будучи, по словам Епифания, «книги изографом опытным», Феофан участвовал и в оформлении рукописных книг. Считается, что им были сделаны миниатюры к Евангелию Кошки Евангелие Кошки. Заглавный лист .

Где художник провел последние годы жизни – неизвестно. Умер он, вероятно, между 1405 и 1415 годами, т. к. из письма Епифания Премудрого становится известным, что в 1415 г. великого живописца уже не было в живых.

Византийский мастер нашел на Руси вторую родину. Его вдохновенное искусство было созвучно мироощущению русских людей и оказало плодотворное влияние как на современников Феофана, так и на последующие поколения русских художников.