Основан монастырь в 1370 г. преподобным Федором, учеником и племянником преподобного Сергия Радонежского. Название свое монастырь получил от Симона, в миру боярина Ховрина, пожертвовавшего монастырю свою землю. Основан монастырь был в Старом Симонове, в том месте, где теперь находится церковь Рождества Пресвятой Богородицы — древний одноглавый храм, в котором похоронены иноки-воины Пересвет и Ослябя.

В 1379 г. монастырь был перенесен на новое место, на левом берегу Москвы-реки против Дербеневской набережной, где он находится и поныне.

К 1917 г. в монастыре было 6 храмов. В 1923 г. монастырь был закрыт. В январе 1930 г. взорваны 5 из 6 монастырских церквей.

В настоящее время в Государственной Третьяковской галерее в Москве находятся 4 иконы, связанные с Симоновым монастырем, среди них — величайшие святыни: «Богоматерь Одигитрия» и «Богоматерь Владимирская».